اشكال دارویی پیوسته رهش جهت جلب رضایت بیمار در 187 صفحه word قابل ویرایش با فرمت doc
پیشگفتار
وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دورة درمان در بسیاری از بیماریها ضروی به نظر می رسد. برای دستیابی به سطح خونی مؤثر یك دارو ،بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مكرر دارو می باشد و این مسأله در مورد بیماریهایی كه دورة درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.
استفاده از اشكال دارویی پیوسته رهش می تواند كمك قابل توجهی به رفع این مشكلات نماید همچنین شكل دارویی پلت آهسته رهش خوراكی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشكلات پرس شدن ، بكارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یك دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیكو شیمیایی بر روی یكدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا كاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانكه تركیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobin Merck كه شامل دیكلوفناك سدیم ، ویتامین B و یا Ger Combaren Ciba Cancer, كه شامل دیكلوفناك سدیم و كدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger كه شامل دیكلوفناك سدیم مشتقات ویتامین B و یا همراه نمودن دیكلوفناك سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی كه در خطر ابتلای به اولسرای پپتیك ناشی از NSAIDs می باشند [1] را می توان برشمرد.
همچنین كینتیك خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن كمتر و نیز آزادسازی دارو كنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزاد سازی یكباره دارو از دوزدارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شكست پوشش پلیمری نیز كمتر می باشد (به دلیل كوچك بودن واحدهای تشكیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شكلهای دیگر دارویی
پیوسته رهش. موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراكی دیكلوفناك سدیم 100mg پوشش داده شده بوسیله اكریلیك رزین ها بالاخص ادوراجیت RSPO و كربومر 934 و به دو روش دیگ سنتی [2] و فلوید بد و بررسی آزادسازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.
دیكلوفناك سدیم ، یك داروی ضد درد غیر استروئیدی [3] می باشد كه به نظر می رسد با مهار سیكلو اكسیژنازها كه در بیوسنتز پروستاگلندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).
دیكلوفناك سدیم مانند سایر [4] برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناك بكار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی [5] می باشد كه شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain می باشند.
كینتیك این دارو به این صورت است كه دیكلوفناك سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراكی ،شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب
می گردد اما جذب آن هنگامی كه به صورت اشكال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً كل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً 50% دارو به گردش سیستمیك می رسد. نیمه عمر پلاسمایی آن یك تا دو ساعت می باشد.[6] این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای كاهش دردهای مزمن بكار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی كه نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.
با تجویز شكل آهسته رهش این دارو ، ضمن كاهش عوارض جانبی ،غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.
با توجه به مزایای شكل دارویی پلت آهسته رهش خوراكی همچنین با توجه به امكانات موجود بر آن شدیم تا این شكل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.
مراحل كار به طور خلاصه شامل :
1- تهیه هسته ای خنثی [7]
2- آزمایشات میكرومرتیكس روی هسته ای خنثی و محاسبهdg و s
رسم نمودار LOG-PROBABILITY
3-بارگیری داروی دیكلوفناك سدیم روی هسته های خنثی و تهیه پلت های دارویی
4- آهسته رهش نمودن پلت ها با استفاده از اكریلیك رزین ها
5- بررسی آزادسازی دارو از پلت تهیه شده و مقایسه با استانداردهای بین المللی مطابق با فارماكوپه
6-بررسی پایداری فرمولاسیون تهیه شده و اصلاح فرمولاسیون ها
7- تهیه عكس های میكروسكوپ الكترونی و تأیید یكنواختی پوشش ها و بارگیری دارو
شرح كارهای عملی :
ابتدا كریسهالهای شكراز نظر اندازه ذره ای همچنین پراكندگی اندازه ذره ای[8] بررسی گردید و نمودارهای Log-Probability و همچنین مقادیر dg و g s محاسبه گردید سپس كریستالهای با مش بندی مناسب و یكنواختی پراكندگی اندازه ذره ای مناسب ،جدا سازی شد سپس این كریستالها به روش پن كوتینگ اسپری درای بوسیله شوگركوتینگ به صورت هسته های خنثی تهیه گردید آنگاه این هسته های خنثی برای آزمایشات میكرومرتیكس و بررسی های اندازه ذره ای و یـكنواختی مـورد سنجش قرار گرفتند . بعد از آزمایـشات میـكرومرتیكس روی
هسته های تهیه شده ، آزمایشات كنترل فیزیكوشیمیایی و میكروبی مطابق با منوگراف (USP) Sugar Sphere انجام گرفت و فرمولاسیون اصلاح گردید و مطابق استانداردها از نظر نوع مواد بكار رفته و مقادیر مجاز آنها مورد تأیید قرار گرفت سپس بارگیری دارو به روش Dusting Powder روی هسته های تهیه شده صورت گرفت و مقدار داروی بارگیری شده مطابق با استانداردها محاسبه گردید و پلت های حاوی دارو 100mg دیكلوفناك سدیم تهیه شد در مرحله بعد پلت های حاوی دیكلوفناك سدیم برای آزمایشات میكرومرتیكس و كنترل فیزیكوشیمیایی و میكروبی مورد بررسی قرار گرفت و پلت های تهیه شده از نظر وزن ، سختی، فرسایش ،میزان ماده موثره و یكنواختی ماده موثره ، میزان رطوبت و سرعت آزاد سازی و بررسی شدند. لازم به ذكر است بر روی نمونه های تجارتی خارجی نیز آزمایشات تعیین مقدار ماده موثره ، تعیین یكنواختی و آزادسازی ماده موثره انجام شد سپس پلت های حاوی دارو بوسیله پلیمرهای اكریلیك پوشش داده شد . لازم به ذكر است پلیمر به دو صورت ماتریكسی (به همراه دارو)، همچنین بعد از بارگیری دارو بصورت مخزنی روی پلت های بارگیری شده بوسیله دیكلوفناك سدیم پوشش داده شد. به عبارت دیگر پلت های آهسته رهش دیكلوفناك سدیم به دو شكل ماتریكسی و مخزنی تهیه گردید و برای آزمایشات آزادسازی دارو مورد بررسی قرار گرفت.
بعد از بررسی آزادسازی 22 و 24 ساعته ،بهترین درصد پلیمر و دارو همچنین بهترین فرمولاسیون ها تعیین گردیده وفرمولاسیون ها اصلاح گردید.سپس پلتهایی كه از نظر آزادسازی دارو مناسب و مطابق استانداردها بودند برای بررسی آزمایشات پایداری تسریع شدة سه ماهه مورد بررسی قرار گرفت به این ترتیب كه هر ماه از نمونه ها آزمایشات آزادسازی 24 ساعته گرفته می شد و نمودارهای آزادسازی 24 بوسیله برنامه Microsoft Windows Spss 10 مورد تجزیه تحلیل و آنالیز قرار گرفت بدین ترتیب كه فرمولاسیون های مختلف بوسیله آنالیز واریانس یك طرفه One Way Anowa مورد بررسی قرار گرفت همچنین تستهای Descripive و Homogenicity of Variance برای داده ها مورد استفاده قرار گرفت آنگاه در مورد فرمولاسیون ها تست (Scheffe) POST HOC TEST نیز انجام گرفت و در پایان نتایج به صورت جدول تنظیم و تفسیر گردید.
در پایان فرمولاسیون های پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آر.اس.پی.او. و كربومر 934 با پلاستی سایزرمناسب مورد تأیید قرار گرفته و مطابق بااستانداردها تشخیص داده شد. بدلیل قدرت آهسته رهش نمودن مناسب پلیمرادوراجیت آر.اس.پی.او. (در غلظت های مناسب و پلاستی سایزر مناسب) همچنین آزادسازی مناسب دارو از این پلیمر به دو صورت مخزنی وماتریكسی،این پلیمربه هردو صورت برای تهیه شكل آهسته رهش دیكلوفناك سدیم [9] پیشنهاد می گردد. همچنین پلیمرهای كربومر 934 به صورت ماتریكسی آزادسازی قابل قبول از خود نشان می دهد اما پایدار نمودن فرمولاسیون از نظر آزادسازی مشكل به نظر میرسد.
در پایان پیشنهاد می گردد (به دلیل مناسب بودن نمودارهای آزادسازی پس از آزمایشات تسریع شده پایداری ) به بكارگیری دو پلیمر ادوراجیت آر.اس.پی.او. و. و كربومر 934 به همراه هم برای افزایش طول اثر همچنین مناسب نمودن آزادسازی مناسب می باشد. و عكس های (Scanning Electron Micrograph) یكنواختی و مناسب بودن پوششهای تهیه شده با این دو پلیمر را مورد تأیید قرار میدهد.
فهرست مطالب
پیشگفتار
شرح کارهای عملی
فصل اول
دیکلوفناک سدیم به عنوان ماده مؤثره
خصوصیات کلی دیکلوفناک سدیم
مشخصات ظاهری
ساختمان شیمیایی و نام آن
نمودار جذب U.V
در متانول
حلالیت دارو در روغن (P.C)
مکانیسم عمل
فارماکوکینتیک
موارد مصرف
موارد منع مصرف
عوارض جانبی
تداخلات دارویی مهم
فارماکوکنیتیک و متابولیسم
پایداری دیکلوفناک سدیم
رابطه ساختمان و اثر
اشکال دارویی
منحنی جذب دیکلوفناک سدیم
نانومتر – ۱۳/۱ جذب
تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در آب
تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در محیط بافر فسفات
کپسولهای حاوی پلت های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم
شرایط نگهداری و بسته بندی
مرحله‌اسیدی
فصل دوم
مقدمه
تاریخچه ساخت پلت
شمای کلی فرآیند پلتایزیشن
کلیات
تعریف بعضی اصطلاحات
پلت (Pellet)
مکانیسم تشکیل پلت
ساختمان پلت
انواع پلت
اصطلاحات
اصطلاحات بکار رفته برای پلتهای آهسته رهش
اصطلاحات بکار رفته برای هسته های خنثی
هسته های خنثی
تعریف هسته خنثی یا (NON-PAREIL SEEDS)
(Sugar sphere, NF)
موارد کاربرد هسته های خنثی
ویژگیهای میکروبی
عوامل درونی موثر بر کارآیی فرمولاسیون های پیوسته رهش
فارماکوکینتیک – بیوشیمیایی
فارماکولوژی
خصوصایت ماده موثره
خصوصیات فیزیکوشیمیایی
ضریب توزیع
پایداری دارو
خصوصیات بیولوژیکی
جذب
توزیع
متابولیسم
طول اثر
درمانی
استراتژی طراحی
طراحی داروهای خوراکی آهسته یا پیوسته رهش
معایب داروهای پیوسته رهش خوراکی
شکل دارویی پیوسته رهش
تکنولوژی ساخت داروی پیوسته رهش
روش های مختلف روکش دادن
دیگ های روکش قدیمی و نوین
۳فرآیند فلویدایزدبد و روکش دادن ذرات
بخش هواساز
کنترل جریان هوا
بخش‌های ویژه فرآینده تولید
فلویدبد گرانولاتور
عواملی که در گرانولاسیون دخالت دارد
عواملی که روی اندازه ذرات مؤثر است
عوامل مؤثر در روش وورستر
ماتریکس‌های پلاستیکی
بررسی پژوهشهای آزمایشگاهی
کاربرد مواد روتارد کننده در تهیه فرآورده‌های پیوسته رهش خوراکی
کاربرد پولی (مت) اکریلیت‌ها در داروسازی
ساختمان شیمیایی پولیمرها
مکانیسم تشکیل غشاء
پلاستی سایزرها (نرم کننده‌ها)
خواص و سلامت پلیمرها
اختصاصات فیزیکی فرآورده‌های پیوسته رهش
دستگاههای اندازه‌گیری سرعت انحلال
دستگاه شماره یک فارماکوپه آمریکا روش زنبیل گردان
دستگاه نماره دو فارماکوپه آمریکا (روش پاروی چرخان)
نواقص روشهای رسمی و پیشنهادی
نتیجه
بازکننده‌ها
لوبریفیان‌ها
کشش بینابینی بین دارو و محیط انحلال
سورفکتانت‌ها
عوامل وابسته به شکل دارویی
اثر نگهداری شکل دارویی
انحلال اشکال دارویی آهسته رهش
انحلال و آزادسازی از ماتریکس‌ها
عوامل فیزیولوژیک ـ گوارشی موثربر کارآیی اشکال آهسته رهش خوراکی
اثرات فارماکودینامیک سیتسم‌های پیوسته رهش
اختلافات اثرات فارماکولوژیک فرمولاسیون‌های معمولی با ترکیبات آهسته رهش
فصل سوم
میکرومرتیکس
مقدمه
اهمیت اندازه ذره‌ای و پراکندگی ذره‌ای
پراکندگی اندازه ذره‌ای
پراکندگی لگاریتمی نرمال
روشهای محاسبه اندازه ذرات
فصل چهارم
بخش تجربی
بهینه کردن مواد و درصد آنها
مش بندی پلتهای تهیه شده
مواد به کار رفته و وسایل کار
بررسی مواد بکار رفته از نظر فیزیکی
روش کار
آزمایشات بررسی هسته‌های خنثی طبق مونوگراف (Sugar sphere , USP)
پوشش دادن ذرات پلت حاوی دیکلوفناک سدیم درفلویدبد
جذب استاندارد دیکلوفناک سدیم
استاندارد
پوشش دادن ذرات پلت حاوی دیکلوفناک سدیم در دیگ سنتی
مشکلات حین کار
شرایط کار
کلیات
تعریف بعضی ازاصطلاحات
آزمایشهای تسریع شده پایداری
تاریخ انقضاء
دمای متوسط کینتیک (MKT)
مطالعات پایداری به روش زمان حقیقی
پایداری از نگاهی دیگر
اصطلاحات آماری
میانگین
اصول کلی درآزمایشهای پایداری
روند و چگونگی انجام این آزمایش‌ها
انتخاب نمونه‌ها
طراحی و برنامه‌ریزی آزمایشهای پایداری
چگونگی و شرایط آزمایشهای پایداری
مطالعات پایداری به روش تسریع یافته
آزمایشهای تعیین پایداری به روش حرارتی
آزمایشهای تعیین پایداری به روش غیر حرارتی
آزمایشهای تسریع شده پایداری نگاهی دیگر
گزارش‌های پایداری
کاربرد کنیتیک در مطالعه پایداری فرآورده‌های دارویی
روشهای تجزیه
مطالعات پایداری به روش زمان واقعی
قابلیت تکرار آزمایش‌ها و ارزیابی نتیجه آنها
نمونه‌‌ای از آزمایشهای تسریع شده پایداری
بخش تجربی آزمایشات پایداری
آزمایشات پایداری زمان واقعی
تفسیر نتایج پایداری
تفسیر عکس‌های میکروسکوپ الکترونی
فصل ششم
نتیجه‌گیری و تفسیر
نتیجه بررسیهای آماری پایداری فرمولاسیون‌ها
اودراجیت آراس‌پی‌او با پلاستی‌سایزر
اودراجیت آراس‌پی او با پلاستی‌سایزر
کربومر با پلاستی سایزر
خلاصه و نتیجه
REFERENCES
جهت دریافت فایل اشكال دارویی پیوسته رهش جهت جلب رضایت بیمار لطفا آن را خریداری نمایید